未来は委ねられた。男は運命に抵抗（レジスタンス）し、再び銃を取る。

衝撃のラストから4年。凶悪なキメラが支配し、もはや人類は息を潜めるしかなく、微かな望みでさえも消えてしまいそうな世界。
対キメラ特殊部隊を不名誉除隊した主人公「ジョー・カペリ」は、最後の安息の地すら奪われ、守るべき家族のために、決死の覚悟で再び戦うことを決意する。
目的地であるニューヨークまで、たったひとりで旅する彼を待つ運命とは！？