「USG Ishimura」宇宙船内でのネクロモーフの侵襲から3年後、アイザック・クラークは宇宙ステーション「スプロール」で昏睡状態から目覚める。
体調の回復を待つ矢先、さらに進化した怪物がスプロールを侵略する。
広大な世界を探索して、ユニトロジー新興教団とネクロモーフ集団感染の真実を突き止めろ。
生き残るか、それとも狂気に身をゆだねるか？