プレイヤーが演じる主人公は、宇宙船「USG Ishimura」に乗るエンジニアのアイザック・クラーク。
戦士でもなく、兵士でもない。
だが、残りの生存乗組員と恐ろしい不死の屍との攻防戦で、最後の砦となる。
不死の屍アンデッドは、ゾンビとエイリアンの残虐なハイブリッド「ネクロモーフ」に変種する。
従来の手段では倒せない怪物と化すのだ。
幸運にもプレイヤーは、同等の斬新な攻戦力を備えており、脅威への対戦手段として強力な採掘ツールを自由に使える。